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近日，我院感染傳染科肝病研究團隊王建設教授課題組關于中國兒童NBAS缺陷病的最新研究成果在線刊登于肝病雜志hepatology research（IF=3.165）。該研究由復旦大學附屬兒科醫(yī)院、復旦大學附屬金山醫(yī)院及廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院合作完成。
NBAS（neuroblastoma amplified sequence）基因位于2p24.3，編碼蛋白作為介導膜運輸?shù)膕yntaxin 18復合體的一部分，參與高爾基體與內質網之間的逆轉運過程。NBAS也參與形成無義mRNA降解通路，即無義介導的mRNA降解（NMD，nonsense-mediated mRNA decay)通路，調節(jié)細胞應激反應。
2010年和2015年NBAS先后被鑒定為SOPH綜合征（身材矮小、視神經萎縮和Pelger-Hut細胞）和發(fā)熱相關反復肝衰竭的致病基因。目前，約110例NBAS缺陷病患者在全球范圍內被報道，臨床表型可分為3類：SOPH綜合征、發(fā)熱相關肝衰竭和中間表型。2019年，Staufner團隊的研究闡述了NBAS缺陷病的基因型-表型關系，即NBAS的錯義和非框移變異所在的蛋白結構域決定了患者的主要臨床特征。那么，中國NBAS缺陷病的臨床和基因特征是怎樣的，是否存在同樣的基因型-表型關系呢？
王建設教授課題組在2017年曾報道了3例僅表現(xiàn)為發(fā)熱相關反復肝衰竭的NBAS缺陷病患兒（PMID: 28629372 ）。隨后，研究團隊又收集了14例新確診患兒。14例患兒中，9例表現(xiàn)為單次或反復的肝衰竭伴或不伴輕微的肝外異常（輕微骨齡延遲、語言發(fā)育遲緩、IgG降低等），5例表現(xiàn)為非肝衰的肝功能異常，多累及肝外器官/系統(tǒng)（身材矮小、智力發(fā)育遲緩、視網膜病變等）。本研究強調，臨床醫(yī)生應對基因檢測到NBAS雙突變的患者進行詳細的臨床評估及長期隨訪以完善表型信息，盡早診斷，及時干預治療。
作者進一步分析了14例新確診患者的基因突變譜，發(fā)現(xiàn)已知致病錯義變異c.3596G>A/p.Cys1199Tyr在5例肝衰患兒中被檢測到，在5例非肝衰患兒中均未檢測到。他們推測此錯義變異可能是NBAS缺陷病肝衰患者中特有的變異位點。中國報道的NBAS缺陷病患者文獻回顧結果也證實了這一推測。同時，此位點在非中國NBAS缺陷病患者中也未被檢測到。因此，他們認為c.3596G>A/p.Cys1199Tyr可能是中國NBAS缺陷病肝衰患者中特有的常見突變位點。
最后，研究團隊分析了24例中國NBAS缺陷病患者的基因型-表型關系，發(fā)現(xiàn)攜帶錯義和非框移變異位于NBAS蛋白Sec39結構域的患者更易發(fā)生肝衰竭（P = 0.000），攜帶變異位于NBAS蛋白C‐terminal的患者主要表現(xiàn)為肝功能異常伴肝外系統(tǒng)的累及（P = 0.0128）。這對預測患者的臨床預后有重要的指導意義。
圖：NBAS蛋白結構域及中國人群中發(fā)現(xiàn)的突變位點。上，錯義突變及非移碼突變； 下，無義、移碼及剪切位點突變；藍色字體，合并有雙錯義或錯義加嚴重突變的變異；*，重復出現(xiàn)的熱點突變。
李忠蝶碩士和庫爾班江醫(yī)生為該論文的共同第一作者，王建設教授為通訊作者。復旦大學兒科醫(yī)院、金山醫(yī)院及廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院的多名臨床醫(yī)生為共同作者。
王建設教授帶領的肝病臨床和科研團隊在國際上最早描述中國NBAS和SCYL1基因突變引起的發(fā)熱相關反復肝衰竭患者的特征，并在參與鑒定了發(fā)熱相關肝衰新基因-RINT1。十年如一日，復旦大學附屬兒科醫(yī)院肝病團隊持續(xù)致力于兒童遺傳性肝病的研究，為肝衰竭及肝功能異常患兒提供精確基因診斷和個性化臨床服務，為肝病兒童創(chuàng)造更好明天。
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