|
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科王建設(shè)教授團(tuán)隊(duì)最新研究成果《ABCB11缺陷引起暫時(shí)性新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥及其與基因型和肝臟BSEP表達(dá)的相關(guān)性》“ABCB11 deficiency presenting as transient neonatal cholestasis: Correlation with genotypes and BSEP expression” 近日于國(guó)際知名肝病雜志Liver International （《國(guó)際肝病》）(IF=5.175)在線發(fā)表。這是該課題組ABCB11缺陷病相關(guān)成果第3次刊登在該雜志。
ABCB11基因編碼膽鹽外運(yùn)泵(bile salts export pump, BSEP)蛋白。1998年該基因被鑒定為進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型(PFIC2)的致病基因，臨床表現(xiàn)為低GGT膽汁淤積癥。目前國(guó)際上公認(rèn)ABCB11雙等位基因突變有2種臨床表型：PFIC2和良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型(BRIC2)。PFIC一般在嬰兒期發(fā)病，膽汁淤積癥持續(xù)性/進(jìn)行性加重，常導(dǎo)致兒童期死亡或需要肝移植才能長(zhǎng)期存活；BRIC發(fā)病較晚，多在幾歲至十幾歲，甚至成年發(fā)病，膽汁淤積發(fā)作期與緩解期交替，發(fā)作間期肝臟完全正常。新論文確立了ABCB11雙等位基因突變引起的第三種臨床表型：暫時(shí)性新生兒膽汁淤積癥(TNC)，膽汁淤積消退后不再?gòu)?fù)發(fā)，肝功能持續(xù)正常。
王建設(shè)教授從2003年開始進(jìn)行ABCB11缺陷病的研究，在醫(yī)院和國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的支持下，先后對(duì)24例臨床上表現(xiàn)為低GGT嬰兒進(jìn)行性膽汁淤積癥病例進(jìn)行ABCB11基因測(cè)序，最終7例基因確診ABCB11雙等位基因突變，這一發(fā)現(xiàn)由劉麗艷碩士為第一作者于2010年發(fā)表于Liver International (Liu LY, Wang ZL, Wang XH, et al. ABCB11 gene mutations in Chinese children with progressive intrahepatic cholestasis and low ? glutamyltransferase. Liver Int. 2010,30(6):809-815)。這是課題組第一次在該期刊發(fā)表論文，也是國(guó)際上首次報(bào)告華人中該病的基因突變特征，因此該刊同期配發(fā)了對(duì)該文的評(píng)論。
隨后的10余年間，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)累積病例，并追蹤隨訪。在國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際（地區(qū)）合作與交流項(xiàng)目-中國(guó)加拿大健康合作計(jì)劃支持下，劉騰博士采用高效液相色譜質(zhì)譜方法對(duì)ABCB11缺陷病患兒的血清膽汁酸代謝譜進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了多種膽汁酸代謝相關(guān)的代償機(jī)制，提示膽汁酸代謝譜與患兒表型密切相關(guān)，并可以反映膽汁酸在體內(nèi)的合成代謝及腸肝循環(huán)狀態(tài)。該研究成果于2018年發(fā)表于Liver International (Liu T, Wang RX, Han J, et al. Comprehensive bile acid profiling in hereditary intrahepatic cholestasis: Genetic and clinical correlations. Liver Int 2018;38:1676-85. )。
最新發(fā)表的論文收集了感染傳染科王建設(shè)教授團(tuán)隊(duì)累計(jì)確診的68例ABCB11雙等位基因突變患兒，匯總了ABCB11基因突變譜、生化指標(biāo)及肝組織BSEP免疫組化特征和長(zhǎng)期隨訪的預(yù)后資料。68例患兒中，42例表現(xiàn)為PFIC，3例表現(xiàn)為BRIC，23例黃疸消退后在隨訪期內(nèi)膽汁淤積癥未復(fù)發(fā)，符合TNC的診斷。以往臨床實(shí)踐中通常看到嬰兒期起病的ABCB11雙突變就會(huì)診斷為PFIC，本文確立了ABCB11雙等位基因突變的又一新表型，因此對(duì)基因診斷報(bào)告的解讀有重要意義。
那么哪些患兒會(huì)表現(xiàn)為TNC呢？通過和PFIC患兒比較發(fā)現(xiàn)，兩組患兒發(fā)病年齡和首診時(shí)肝功能化驗(yàn)指標(biāo)無明顯差異，因此不能預(yù)測(cè)ABCB11雙等位基因突變患兒的預(yù)后。作者進(jìn)一步通過基因型-表型分析，發(fā)現(xiàn)TNC患兒攜帶雙等位基因non-null(預(yù)測(cè)不會(huì)導(dǎo)致蛋白完全無表達(dá))變異的比例(17/23)顯著高于PFIC (20/42, P = 0.041)。TNC患兒肝臟表達(dá)BSEP蛋白的比例(7/7)也顯著高于PFIC(5/16, P = 0.005)。同時(shí)Kaplan-Meier分析顯示肝組織有BSEP表達(dá)的患兒自體肝生存時(shí)間更長(zhǎng)，預(yù)后較好(P = 0.009)。由此得出結(jié)論，在ABCB11雙等位基因突變引起的新生兒膽汁淤積癥中，ABCB11基因型和肝組織BSEP表達(dá)情況決定了相關(guān)嬰兒膽汁淤積癥的臨床表型是PFIC，還是TNC表型，對(duì)于個(gè)性化預(yù)測(cè)ABCB11雙突變患兒的預(yù)后有指導(dǎo)意義。
Fig. 1 Kaplan-Meier plot, liver transplant (LT)-free survival: Genetics (N bi-null = 3, N mono-null = 26, N bi-non-null = 39)
ABCB11 variants and survival without LT. 100% (3/3) of patients with biallelic null variants in ABCB11, 46% (12/26) with a monoallelic null variant paired with a monoallelic non-null variant, and 31% (12/39) with biallelic non-null variants underwent LT or died of liver failure.
Fig. 2 Kaplan-Meier plot, liver transplant (LT)-free survival: Expression of bile salt export pump (BSEP)
(NBSEP absent = 12, NBSEP expressed = 12, P = 0.009)
BSEP expression and survival without LT. 67% (8/12) of patients without BSEP expression and 8% (1/12) patients with BSEP expression underwent LT or died of liver failure.
王建設(shè)教授團(tuán)隊(duì)從診斷國(guó)內(nèi)第一例ABCB11雙等位基因突變導(dǎo)致的家族性進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積癥到ABCB11雙等位基因突變暫時(shí)性膽汁淤積癥新表型文章的發(fā)表正好經(jīng)歷了18個(gè)年頭。18年中，要感謝醫(yī)院和多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持，感謝科室前輩打下的良好基礎(chǔ)，感謝科室同事和眾多合作者的鼎力相助，讓復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院在遺傳性膽汁淤積性肝病診斷方面的目標(biāo)從追趕國(guó)際先進(jìn)水平逐漸到達(dá)國(guó)際領(lǐng)先水平。
最新發(fā)表的論文第一作者是李麗婷博士后，她于2011年加入課題組，追蹤隨訪ABCB11缺陷病患兒近10年，付出了艱辛的努力。也要感謝一路相伴走過的患者及家屬，他們見證了復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒童肝病課題組的成長(zhǎng)，從對(duì)該病的一無所知進(jìn)步到能對(duì)該病做出基因和功能方面的精準(zhǔn)診斷。
王建設(shè)教授是3篇論文的通信作者。他表示課題組的下一個(gè)目標(biāo)是ABCB11缺陷病的精準(zhǔn)治療。首先對(duì)患者根據(jù)課題組在基因型-表型關(guān)系、病理免疫組化和表型關(guān)系、膽汁酸譜和表型關(guān)系方面研究成果的基礎(chǔ)上對(duì)ABCB11雙等位基因突變引起的家族性膽汁淤積癥患兒進(jìn)行分型；然后根據(jù)不同突變的致病機(jī)制不同引入不同的分子靶向治療治療，希望為ABCB11缺陷病兒童創(chuàng)造更好的明天。
|
