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近日，我院兒科研究院周玉峰團(tuán)隊(duì)和呼吸科錢莉玲團(tuán)隊(duì)共同合作在The Journal of Allergy and Clinical Immunology(JACI)雜志發(fā)表題為L(zhǎng)nc-BAZ2B promotes M2 macrophage activation and inflammation in asthmatic children through stabilizing BAZ2B pre-mRNA 的文章，揭示了LncRNA和組蛋白乙?；揎椩谡{(diào)控M2型巨噬細(xì)胞活化及兒童過敏性哮喘中的分子作用機(jī)制（圖1）。
圖1. 2020年JACI雜志|兒童哮喘中Lnc-BAZ2B調(diào)控巨噬細(xì)胞M2型激活的作用機(jī)制
哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病，近年來，其發(fā)病率呈快速上升的趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)1990-2010年兒童哮喘的發(fā)病率從1.09%增至3.02%，20年增加了2.8倍。目前上海市兒童的哮喘發(fā)病率已超過8%，成為國(guó)內(nèi)發(fā)病率最高的城市，嚴(yán)重影響著兒童的生長(zhǎng)發(fā)育及身心健康。在兒童哮喘診治方面，我院呼吸科設(shè)有哮喘?？崎T診，年哮喘就診量達(dá)2萬余人次，廣泛開展了兒童哮喘的規(guī)范化診治以及面向各年齡段兒童的不同針對(duì)性的肺功能檢測(cè)項(xiàng)目，獲得了較好的臨床效果。
哮喘是一種是由遺傳、環(huán)境和表觀遺傳學(xué)因素等相互作用而引起的一種免疫炎癥性疾病。由于DNA序列不可能在短期內(nèi)發(fā)生劇烈變異，說明哮喘發(fā)病率上升主要與環(huán)境和表觀遺傳學(xué)因素改變有關(guān)。表觀遺傳學(xué)是不依賴于DNA序列變化而由染色質(zhì)改變產(chǎn)生的可穩(wěn)定遺傳的表型，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、RNA修飾、非編碼RNA等。近年來，我院周玉峰團(tuán)隊(duì)圍繞環(huán)境和表觀遺傳學(xué)因素對(duì)哮喘及過敏性疾病的影響方面進(jìn)行了大量研究工作，取得了一系列的研究成果。在環(huán)境因素方面，團(tuán)隊(duì)人員發(fā)現(xiàn)PM2.5可通過DNA甲基化修飾調(diào)控Th17/Treg的平衡進(jìn)而加重哮喘的發(fā)作（圖2）。在表觀遺傳學(xué)方面，不僅揭示了甘露糖受體調(diào)節(jié)過敏性哮喘的新機(jī)制--通過miR-511-3p調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化（圖3），而且首次闡明了長(zhǎng)鏈非編碼RNA LncRNA PTPRE-AS1通過組蛋白甲基化修飾調(diào)控巨噬細(xì)胞M2型激活以及過敏性哮喘等炎癥性疾病的發(fā)病過程（圖4）。
圖2.2020年JACI雜志|PM2.5通過調(diào)控Th17/Treg的平衡參與到哮喘的發(fā)病過程
圖3.2018年JACI雜志|甘露糖受體通過miR-511-3p調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和過敏性哮喘
圖4.2019年Science Advances雜志| LncRNA PTPRE-AS1通過染色質(zhì)重塑調(diào)控巨噬細(xì)胞M2型激活以及炎癥性腸炎、過敏性哮喘等疾病的發(fā)病過程。
基于國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心的大平臺(tái)，周玉峰團(tuán)隊(duì)通過和呼吸科錢莉玲團(tuán)隊(duì)合作，收集大量?jī)和∪说难簶颖疽约跋嚓P(guān)臨床肺功能檢測(cè)指標(biāo)，進(jìn)一步地結(jié)合高通量測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)在兒童哮喘患者外周血單核細(xì)胞中，Lnc-BAZ2B的表達(dá)明顯升高且在兒童哮喘的發(fā)病過程中扮演重要角色。功能研究發(fā)現(xiàn)Lnc-BAZ2B能促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞活化：在巨噬細(xì)胞中敲低Lnc-BAZ2B的表達(dá)可顯著抑制M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因CLEC7A,IL-1RA,CCL18,IRF4等的表達(dá)；而過表達(dá)Lnc-BAZ2B則促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞活化相關(guān)基因的表達(dá)。在機(jī)制研究方面發(fā)現(xiàn)：Lnc-BAZ2B 5’端與BAZ2B 的前體RNA（BAZ2B pre-mRNA）3’端形成互補(bǔ)配對(duì)，保護(hù)BAZ2B pre-mRNA不易受RNA酶降解從而穩(wěn)定BAZ2B pre-mRNA 而促進(jìn)BAZ2B 的表達(dá)。BAZ2B作為含溴結(jié)構(gòu)域家族的成員之一，是H3K14ac的讀碼器，其生物學(xué)功能尚未完全明確。作者研究發(fā)現(xiàn)BAZ2B可與IRF4啟動(dòng)子區(qū)H3K14ac乙酰化位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)IRF4的轉(zhuǎn)錄，而IRF4是M2型巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在體內(nèi)過表達(dá)Lnc-BAZ2B，可增強(qiáng)蟑螂提取物誘發(fā)的過敏性哮喘小鼠的哮喘癥狀；而敲低Baz2b則能夠減輕哮喘小鼠的哮喘癥狀。在哮喘患者中，Lnc-BAZ2B和BAZ2B的表達(dá)與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān)性。綜上，該研究提示Lnc-BAZ2B能促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2活化進(jìn)而在加重哮喘疾病的過程中發(fā)揮重要作用，可成為哮喘患兒潛在的診斷及治療。
據(jù)悉，我院碩士研究生夏莉、博士后王香、呼吸科劉麗娟醫(yī)師和付勁蓉醫(yī)師為文章的共同第一作者，周玉峰研究員和錢莉玲研究員為文章的共同通訊作者，該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。此次研究成果展現(xiàn)了我院近年來加大臨床研究方法學(xué)平臺(tái)建設(shè)的可喜成果。
在未來，兒科研究院PI團(tuán)隊(duì)將基于我院的臨床和基礎(chǔ)研究平臺(tái)緊密結(jié)合，為打造亞洲一流國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心繼續(xù)努力取得更大的成績(jī)！
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