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復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒?？菩煨憬淌趫F(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于孤獨(dú)癥早期診治及其發(fā)病機(jī)制的研究。其中，自2014年開(kāi)始“SHANK3基因缺陷和孤獨(dú)癥關(guān)系的研究及分子機(jī)制探討“的項(xiàng)目，于近日（2021.4.2）由《Progress in Neurobiology》雜志（JCR 一區(qū)，IF：9.3）在線刊登了該團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“Altered striatum centered brain structures in SHANK3 deficient Chinese children with genotype and phenotype profiling”。該研究首次通過(guò)全面分析國(guó)內(nèi)SHANK3基因缺陷兒童的分子表型、臨床表型和大腦結(jié)構(gòu)特征及表型間的相關(guān)性，進(jìn)一步探討了SHANK3基因缺陷導(dǎo)致孤獨(dú)癥癥狀的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。
SHANK3基因是重要的興奮性突觸的突觸后支架蛋白，在神經(jīng)突觸的形成、發(fā)育、成熟的過(guò)程中都起著非常關(guān)鍵的作用，因而對(duì)學(xué)習(xí)、認(rèn)知的發(fā)育至關(guān)重要。越來(lái)越多的研究表明SHANK3基因缺陷是孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD）最常見(jiàn)的致病基因之一，而同質(zhì)性高的SHANK3基因缺陷兒童又為我們研究ASD潛在神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。
圖1：本研究納入的SHANK3基因缺陷患兒的基因心特征
本研究納入中國(guó)大陸的14名SHANK3缺陷患兒（SHANK3組）、26名孤獨(dú)癥患兒對(duì)照（無(wú)SHANK3缺陷及其他已知基因缺陷，ASD組）和32名正常發(fā)育兒童對(duì)照（TD組）。研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)SHANK3基因缺陷患兒的大部分表型和既往報(bào)道的其他人種病例的特征相似，包括全面發(fā)育遲緩（尤其是語(yǔ)言發(fā)育遲緩）、ASD特征、肌張力低下、顏面部發(fā)育異常；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)一些新表型，包括血液系統(tǒng)疾?。ㄘ氀?、ITP）、鼻孔外翻、牙齒發(fā)育異常等，從而拓寬了SHANK3缺陷患兒的表型譜。所有SHANK3組患兒均表現(xiàn)出重度地全面發(fā)育落后，顯著落后于TD組兒童，也落后于無(wú)已知基因缺陷的ASD組患兒，而孤獨(dú)癥嚴(yán)重程度在SHANK3組和ASD組間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖2）。
圖2：SHANK3組和ASD組患兒的臨床評(píng)估對(duì)比
既往針對(duì)SHANK3基因缺陷患兒的影像學(xué)研究很少，大多是回顧性臨床資料分析或小樣本且年齡跨度很大，因而會(huì)導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)分析中出現(xiàn)較大偏差。本研究在研究方法上進(jìn)行改良，納入合理年齡范圍的兒童(4.6?±?2.3 歲)，使用TOM8工具重建與研究人群年齡及性別相匹配的分割模板，以及基于體素的全腦分析方法，選取正常發(fā)育兒童（TD組）和疾病對(duì)照組（ASD組），從而降低數(shù)據(jù)分析偏差及誤差。結(jié)果發(fā)現(xiàn)SHANK3缺陷患兒的皮層紋狀體通路結(jié)構(gòu)和杏仁核-海馬復(fù)合體結(jié)構(gòu)灰質(zhì)體積及相關(guān)白質(zhì)指標(biāo)較兩組對(duì)照組均有異常（圖3）。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究確定SHANK3缺陷的大腦回路功能障礙和治療干預(yù)的潛在目標(biāo)區(qū)域提供了可考慮的新途徑。
圖3：SHANK3組和ASD組及TD組患兒的神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估結(jié)果
此次科研成果在復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院徐秀教授、喬中偉教授，美國(guó)耶魯大學(xué)姜永輝教授共同指導(dǎo)下完成，第一完成單位為復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，兒?？苿⒋貉┎┦亢屠疃N(yùn)博士是共同第一作者。該研究同時(shí)也得到了國(guó)家基金委和上海市科委的大力支持。
徐秀教授所領(lǐng)銜的復(fù)旦兒科兒童保健及發(fā)育行為兒科團(tuán)隊(duì)，堅(jiān)持臨床和基礎(chǔ)多學(xué)科及交叉學(xué)科的可持續(xù)共同發(fā)展，在兒童發(fā)育障礙類疾病的診療技術(shù)研發(fā)、循證醫(yī)學(xué)研究及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究方面均有建樹(shù)。團(tuán)隊(duì)具有全國(guó)首個(gè)ESDM治療師資質(zhì)、全國(guó)唯一ESDM ApprenticeTrainer資質(zhì)、聯(lián)合國(guó)際ESDM研發(fā)團(tuán)隊(duì)成為全國(guó)首家ESDM治療師培訓(xùn)基地、全國(guó)首家獲得孤獨(dú)癥國(guó)際通用診斷量表ADOS及ADI-R資質(zhì)、建立全球首個(gè)shank2、shank3、brsk2敲除的斑馬魚模型等。十年來(lái)，已建立發(fā)育障礙兒童慢病在線登記系統(tǒng)及數(shù)據(jù)庫(kù)、建立發(fā)育障礙兒童臨床信息及生物樣本庫(kù)、孤獨(dú)癥分級(jí)診療體系、建立MDT多學(xué)科；已建立多個(gè)孤獨(dú)癥兒童隨訪隊(duì)列（包括社區(qū)隊(duì)列、二胎隊(duì)列、雙胞胎隊(duì)列、SHANK基因突變隊(duì)列、MECP2基因突變隊(duì)列、ESDM早期干預(yù)隊(duì)列等）；近年來(lái)，團(tuán)隊(duì)更致力于聯(lián)合遺傳-影像-免疫技術(shù)探究孤獨(dú)癥譜系障礙發(fā)病機(jī)制，并進(jìn)行跨學(xué)科合作研發(fā)人工智能AI應(yīng)用ASD臨床診療系統(tǒng)。
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