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兒童極早發(fā)型炎癥性腸?。òl(fā)病年齡<6歲）目前病因未明，常表現(xiàn)為反復(fù)腹瀉、便血、腹痛等，多伴有關(guān)節(jié)炎、皮膚改變等腸外表現(xiàn)，可合并出現(xiàn)原發(fā)性免疫缺陷病。目前遺傳因素被認(rèn)為在該疾病中起重要作用，已報道近百種單基因突變致病，但僅20-30%患者可通過基因檢測明確致病基因，仍有大部分患兒未找到已知的致病突變，臨床治療困難大。
多國兒科臨床與基礎(chǔ)科研團(tuán)隊接力協(xié)作實(shí)現(xiàn)領(lǐng)域內(nèi)新突破
近日，國家兒童醫(yī)學(xué)中心、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科主任黃瑛教授團(tuán)隊在JCR 1區(qū)期刊、國際權(quán)威雜志《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）（影響因子27.6分）以論著形式在線發(fā)表了題為“Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice”的論文。本研究在國際上首次報道導(dǎo)致慢性腸炎、關(guān)節(jié)炎、皮膚炎癥等多系統(tǒng)自身炎癥免疫性疾病的一種新型致病基因SYK，開拓了極早發(fā)型炎癥性腸病研究的新領(lǐng)域。
2015年夏天，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科收治了一名來自河南省的2月齡女患兒小洋洋，她在生后2周出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，伴肛瘺、關(guān)節(jié)炎、全身皮疹、反復(fù)發(fā)熱、營養(yǎng)不良等表現(xiàn)，臨床及內(nèi)鏡等綜合評估確診為極早發(fā)型炎癥性腸病。兒科醫(yī)院消化科主任黃瑛教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊對該患兒進(jìn)行全外顯子基因檢測，在51093個變異位點(diǎn)中未發(fā)現(xiàn)已知致病單基因變異，但卻篩選到SYK基因de novo雜合突變。SYK基因編碼蛋白脾酪氨酸激酶（Syk），是免疫和炎癥反應(yīng)信號通路中關(guān)鍵蛋白，目前并無該基因?qū)е聵O早發(fā)型炎癥性腸病的報道。一場歷時五年的“科學(xué)長跑”因此拉開序幕，最終經(jīng)多國研究團(tuán)隊的不懈努力，在全球范圍內(nèi)鎖定另外5例患者均攜帶SYK基因突變，且有免疫缺陷及不同程度的腸道、皮膚等多器官炎癥表現(xiàn)；同時，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的李大力教授帶領(lǐng)科研團(tuán)隊，利用CRISPR/Cas9技術(shù)快速構(gòu)建了模擬患兒S550Y點(diǎn)突變小鼠模型。突變小鼠在五周齡時表現(xiàn)為踝關(guān)節(jié)自發(fā)性關(guān)節(jié)炎癥狀，關(guān)節(jié)內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤侵蝕，破骨細(xì)胞高度活化，脊椎也發(fā)生類似的關(guān)節(jié)病變。突變小鼠在免疫細(xì)胞的成熟分化方面也與患兒有著類似的缺陷，有力地證明SYK突變是導(dǎo)致病人免疫失調(diào)的原因。采用Syk小分子抑制劑干預(yù)或移植野生型小鼠骨髓，可減輕突變小鼠的關(guān)節(jié)病變損壞程度，目前該項(xiàng)研究成果正在逐步轉(zhuǎn)化用于SYK基因變異導(dǎo)致的極早發(fā)型炎癥性腸病臨床治療。
國家兒童醫(yī)學(xué)中心多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)作精準(zhǔn)治療為IL10RA基因突變患兒帶來新生
2017年，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院獲批成為國家兒童醫(yī)學(xué)中心，以“建設(shè)亞洲一流兒童醫(yī)學(xué)中心”為愿景，充分發(fā)揮優(yōu)勢學(xué)科輻射作用。近年來，消化科團(tuán)隊與醫(yī)院血液科、普外科、放射科、新生兒科、免疫科、分子診斷中心及護(hù)理部等團(tuán)隊已開展多學(xué)科合作，對部分極早發(fā)型炎癥性腸病患兒，針對性地進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植、藥物及營養(yǎng)精準(zhǔn)治療。多學(xué)科團(tuán)隊早在2015年完成了中國首例臍血干細(xì)胞移植治IL10RA突變患兒。目前作為診治IL10RA基因突變患兒人數(shù)最多的單中心醫(yī)療機(jī)構(gòu)，多學(xué)科團(tuán)隊已陸續(xù)接診患兒超過100例，并對其中70余例患兒，開展了異基因造血干細(xì)胞移植治療，隨訪移植后患兒生存率達(dá)64%。2019年，由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院牽頭，成立國家兒童醫(yī)學(xué)中心消化?？坡?lián)盟，已納入全國共65家單位，依托消化?？坡?lián)盟的平臺，輻射并服務(wù)全國，進(jìn)一步提升我國兒童罕見消化道疾病的診治水平。
近年，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科團(tuán)隊陸續(xù)在《Genetics in Medicine》（影響因子8.68分）、《Inflammatory Bowel Diseases》（影響因子4.00分）、《Frontiers in Pharmacology》（影響因子4.225分），共發(fā)表七篇論著，分別報道了極早發(fā)型炎癥性腸病診治經(jīng)驗(yàn)、中國IL10RA突變基因與臨床表型多中心研究、臍血干細(xì)胞移植治療IL10RA突變、TNFAIP3突變相關(guān)極早發(fā)型炎癥性腸病等、IL10RA基因突變臍血干細(xì)胞移植植入失敗相關(guān)腸道菌群標(biāo)志物等研究成果。
引進(jìn)輸出、雙向共進(jìn)，國際化更進(jìn)一步
2016年及2018年，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院消化科先后主辦了第一屆、第二屆兒童炎癥性腸病國際高峰論壇。兩次會議均聚焦于兒童炎癥性腸病，來自英國、加拿大、德國、以色列等多國知名兒童炎癥性腸病專家及國內(nèi)專家匯聚一堂，共享學(xué)術(shù)盛宴，為促進(jìn)領(lǐng)域內(nèi)國際合作與交流，搭建廣闊平臺。
2018年，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院牽頭成立NEOPICS (The interNational Early Onset Paediatric IBD Cohort Study，國際兒童早發(fā)炎癥性腸病研究中心）中國中心，該中心由加拿大SickKids兒童醫(yī)院發(fā)起，共囊括了來自全球26個國家的86個研究中心。NEOPICS中國中心已帶動中國早發(fā)炎癥性腸病的臨床與科研工作，更好了解中國早發(fā)炎癥性腸病臨床及基因型特征、促進(jìn)疾病的早期診斷及個體化的精準(zhǔn)治療。
2020年末，炎癥性腸病多學(xué)科團(tuán)隊通過跨國遠(yuǎn)程會診，將復(fù)旦兒科臍血干細(xì)胞移植方案介紹日本京都大學(xué)兒科醫(yī)生，為一名IL10RA基因突變患兒成功采用“上海復(fù)旦方案”進(jìn)行臍血干細(xì)胞移植。目前患兒移植術(shù)后恢復(fù)良好，證實(shí)“上海復(fù)旦方案”成功實(shí)現(xiàn)國際化“技術(shù)輸出”。
2021年4月，經(jīng)過九個國家共計55位研究者的不懈努力，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院與多倫多大學(xué)兒童醫(yī)院作為共同通訊作者單位，在《Nature Genetics》發(fā)表論著，首次報道極早發(fā)型炎癥性腸病新致病基因SYK，這一成果標(biāo)志著團(tuán)隊在基礎(chǔ)研究國際化合作方面取得重大突破。
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