|
2021年12月1日，上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)在上海展覽中心隆重舉行，我院王磊教授領(lǐng)銜的“人類卵子及卵泡發(fā)育異常相關(guān)疾病的遺傳學(xué)研究”項(xiàng)目獲得上海市自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，王磊教授為第一完成人，桑慶副研究員為第二完成人。
正常生育能力是人類繁衍的前提，是國(guó)家和社會(huì)建立的基礎(chǔ)。不孕不育已成為影響人類健康的重大疾病。不孕癥中60%左右由女性因素引起。卵子及卵泡發(fā)育功能異常是引起女性不孕的主要因素之一。卵子發(fā)育異常會(huì)導(dǎo)致卵子成熟障礙、受精障礙與早期胚胎停育。多囊卵巢綜合癥(Polycystic Ovary Syndrome，簡(jiǎn)稱PCOS)則是卵泡發(fā)育異常的代表性疾病之一。早在上世紀(jì)90年代，卵子成熟障礙及早期胚胎停育的臨床表型被描述，但在過(guò)去二十余年中，此兩種疾病是否為遺傳病，其致病基因及機(jī)制為何，這些問(wèn)題的答案一直未知。導(dǎo)致PCOS的發(fā)生、發(fā)展及表型嚴(yán)重程度等的遺傳因素大多不明確。王磊教授領(lǐng)銜項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，近十年中圍繞卵子及卵泡發(fā)育異常相關(guān)疾病的遺傳學(xué)展開(kāi)研究，取得了以下主要成果：
1. 首次確定了卵子MI期阻滯、GV期阻滯及早期胚胎停育為人類新孟德?tīng)栠z傳病，明確了此三種疾病的顯性/隱性遺傳方式。分別發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致這三種疾病的第一個(gè)致病基因TUBB8、PATL2、PADI6，并揭示了機(jī)制(N Engl J Med, 2016；Am J Hum Genet, 2017; Am J Hum Genet, 2016)。為認(rèn)識(shí)此三種疾病的遺傳機(jī)制邁出了第一步，為相關(guān)患者的精確分子診斷及遺傳咨詢提供了理論依據(jù)。
2. 首次發(fā)現(xiàn)人類卵泡液中的新分子成分—miRNAs，并發(fā)現(xiàn)一些高表達(dá)miRNAs在體外調(diào)控性激素的合成與代謝，在PCOS卵泡液中顯著低表達(dá)(J Clin Endocrinol Metab, 2013)。成果豐富了對(duì)人類卵泡液成分的認(rèn)識(shí)，為研究相關(guān)卵子發(fā)育、胚胎發(fā)育以及相關(guān)生殖疾病提供了新思路與新角度。
3. 發(fā)現(xiàn)一系列與PCOS發(fā)病機(jī)制相關(guān)的遺傳位點(diǎn)、修飾及結(jié)構(gòu)變異：發(fā)現(xiàn)端粒、一系列基因的遺傳變異及甲基化與PCOS密切相關(guān)，揭示了疾病及其代謝表型多樣性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，為進(jìn)一步闡明疾病的病理生理學(xué)機(jī)制提供了理論依據(jù)。
系列研究為女性卵子及卵泡發(fā)育異常相關(guān)疾病的機(jī)理認(rèn)識(shí)、精確診斷及遺傳咨詢提供了新思路與新角度。該項(xiàng)目5篇代表性論文被他引約485次。發(fā)表于N Engl J Med 的研究，該雜志同期配發(fā)了美國(guó)NIH Jurrien Dean教授撰寫的編者按：“…此發(fā)現(xiàn)不僅為女性不孕的臨床分子診斷提供了參考，而且為今后發(fā)現(xiàn)新的卵子減數(shù)分裂異常致女性原發(fā)不孕的遺傳突變基因奠定了基礎(chǔ)…”。加州大學(xué)舊金山分校Marco Conti教授指出：“TUBB8參與的微管多聚化在卵子紡錘體組裝及染色體移動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用”。此外，針對(duì)TUBB8突變檢測(cè)已為來(lái)自全國(guó)18家生殖中心的超過(guò)2000名患者明確了病因。鑒定人類卵泡液新成分miRNAs的研究獲Endocrine Society評(píng)選的2013年度 J Clin Endocrinol Metab國(guó)際最佳論文獎(jiǎng)，迄今他引207次。
該項(xiàng)目成果擴(kuò)展了女性生殖疾病的遺傳學(xué)研究?jī)?nèi)容，為女性不孕的臨床診斷提供了系列分子標(biāo)記物，為相關(guān)患者的精確診斷、遺傳咨詢及最終的靶向治療奠定了基礎(chǔ)。
 
|
