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過敏性皮炎（atopic dermatitis，AD）也稱特應性皮炎，是一種慢性復發(fā)性的皮膚炎癥性疾病，發(fā)病率在兒童中高達20-30%，成人為3-10%。主要臨床表現為皮膚屏障功能受損、瘙癢和慢性皮膚炎癥。AD的病因復雜，病情遷延不愈，極大地影響了患者的生活質量。近年來的研究表明除遺傳因素外，環(huán)境和表觀遺傳學因素也在一定程度上影響著AD的發(fā)病過程。此外，“過敏性進程”理論揭示嬰幼兒期的AD有可能隨著病程的遷延，逐漸演變?yōu)橄?、過敏性鼻炎等其他過敏性疾病。因此，早期治療AD對切斷過敏進程具有十分重要的意義。
銀屑病，俗稱牛皮癬，是一種自身免疫性的皮膚炎癥性疾病，發(fā)病率為2-3%。臨床表現以紅斑，鱗屑為主。銀屑病不僅是一種皮膚病，更是一種系統(tǒng)性的疾病，常伴隨銀屑病關節(jié)炎等多種疾病的發(fā)生。盡管銀屑病和過敏性皮炎的發(fā)病機制不同，但皮膚炎性浸潤是二者共同的病理特征。
環(huán)狀RNA（circRNA）是近年來非編碼RNA領域的研究熱點，也是一種新興的表觀遺傳學調控方式，被報道參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。然而目前circRNA在 AD和銀屑病中的作用還尚未報道。2021年12月23日，復旦大學附屬兒科醫(yī)院/生物醫(yī)學研究院周玉峰團隊在過敏科學領域期刊Journal of Allergy and Clinical Immunology雜志上在線發(fā)表了一篇題為“Hsa_circ_0004287 inhibits macrophage-mediated inflammation in an N6-methyladenosine-dependent manner in atopic dermatitis and psoriasis”的論文，首次揭示了circRNA在過敏性皮炎及銀屑病中的功能及調控機制。
作者首先對AD病人的外周血單個核細胞（PBMC）進行circRNA芯片分析，篩選出在AD病人中顯著上調的hsa_circ_0004287分子，進一步的研究發(fā)現炎癥條件下hsa_circ_0004287分子主要來源于巨噬細胞，并且hsa_circ_0004287表達水平與AD病人IL-6、TNF-α等炎癥介質的表達水平以及SCORAD評分呈現明顯負相關，提示hsa_circ_0004287可能在AD中發(fā)揮抑炎的作用（圖1）。
圖1. AD病人PBMC中hsa_circ_0004287表達上調且與IL-6及SCORAD呈現負相關
緊接著，作者分別構建了卡泊三醇（MC903）和2，4-二硝基氯苯（DNCB）誘導的小鼠急性和慢性皮炎模型，然后將hsa_circ_0004287過表達質粒借助體內轉染試劑局部涂抹至小鼠皮膚，結果表明局部應用hsa_circ_0004287質粒明顯改善小鼠的皮膚炎癥。為了進一步明確hsa_circ_0004287的治療作用是通過巨噬細胞發(fā)揮的，作者又構建了巨噬細胞特異性過表達的hsa_circ_0004287質粒，發(fā)現局部涂抹巨噬細胞特異性過表達的hsa_circ_0004287質粒同樣具有緩解炎癥的作用（圖2）。
圖2. 局部涂抹hsa_circ_0004287過表達質粒明顯改善DNCB誘導的小鼠皮炎癥狀
進一步，作者通過在THP1來源的巨噬細胞、Raw264.7以及小鼠骨髓來源的巨噬細胞（BMDM）中敲低和過表達hsa_circ_0004287，證明hsa_circ_0004287能夠抑制LPS誘導的巨噬細胞M1活化。機制研究表明定位于細胞核內的hsa_circ_0004287通過與其母本基因MALAT1競爭結合IGF2BP3蛋白促進了MALAT1的降解；而IGF2BP3這一經典的m6A reader蛋白，可以通過識別MALAT1上的m6A位點增加MALAT1的穩(wěn)定性。以往的研究表明S100A8和S100A9蛋白在AD和銀屑病病人的皮損中顯著高表達，其主要通過被分泌至胞外作為TLR4配體參與炎癥過程。而該研究首次發(fā)現MALAT1可以抑制S100A8/S100A9的泛素-蛋白酶體降解途徑，從而促進其下游的p38/MAPK通路以及M1型巨噬細胞的活化，揭示了S100A8/S100A9在細胞核內的促炎功能。除此之外，研究人員還發(fā)現炎癥條件下FUS和EIF4A3蛋白在上游協(xié)調調控hsa_circ_0004287的生成（圖3）。
最后，作者發(fā)現銀屑病病人PBMC中hsa_circ_0004287的表達也上調，局部應用巨噬細胞特異性的hsa_circ_0004287過表達質粒同樣可以改善咪喹莫特（IMQ）誘導的小鼠銀屑病癥狀。
圖3. hsa_circ_0004287的作用模式圖
該研究首次發(fā)現了hsa_circ_0004287-IGF2BP3-MALAT1-S100A8/S100A9 軸在M1型巨噬細胞活化及AD和銀屑病中的作用；首次從circRNA和m6A修飾兩個層面揭示了表觀遺傳學因素在皮膚炎癥性疾病中的角色，為AD和銀屑病的發(fā)病機制研究和臨床治療提供了新的思路。
復旦大學生物醫(yī)學研究院博士研究生楊蘭、附屬兒科醫(yī)院付勁蓉主治醫(yī)師、副研究員韓曉和助理研究員張彩艷為該文的共同第一作者；復旦大學附屬兒科醫(yī)院/生物醫(yī)學研究院周玉峰研究員和附屬華山醫(yī)院皮膚科李巍教授為共同通訊作者。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.11.024
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