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先天性心臟?。ㄏ刃牟。┦亲畛Ｒ姷某錾毕?，全球先心病發(fā)病率約8‰-12‰，每年約有130萬的先心病患兒出生。在我國(guó)，每年有約10-15萬先心病新生兒出生，尤其是隨著“二孩”和“三孩”政策全面實(shí)施后，預(yù)計(jì)因高齡、高危孕婦比例增加等原因，先心病在很長(zhǎng)一個(gè)時(shí)期內(nèi)可能維持高發(fā)甚至上升趨勢(shì)，給社會(huì)和家庭造成巨額疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
遺傳、環(huán)境及其間相互作用被認(rèn)為是先心病發(fā)生的主要原因。母體孕期營(yíng)養(yǎng)狀況屬于重要環(huán)境因素之一，既往研究已證實(shí)維生素或糖脂代謝異常均可導(dǎo)致先心病，然而人體重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)中的蛋白質(zhì)（氨基酸）和先心病的關(guān)系鮮有報(bào)道。近年來隨著生活水平提高，孕婦高蛋白飲食攝入現(xiàn)象越來越普遍，氨基酸水平也會(huì)隨著蛋白攝入的增多而在體內(nèi)增多，因此，明確孕期氨基酸水平是否與子代先心病發(fā)生相關(guān)，并揭示其中的分子機(jī)制，將對(duì)先心病發(fā)生原因的闡明和未來先心病的防治提供新思路。
2022年03月23日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院趙健元研究員與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院桂永浩教授團(tuán)隊(duì)合作在Advanced Science雜志發(fā)表了題目為Gestational Leucylation Suppresses Embryonic T-Box Transcription Factor 5 Signal and Causes Congenital Heart Disease的研究成果，該研究發(fā)現(xiàn)孕期高亮氨酸可導(dǎo)致子代先心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，首次闡明了親代氨基酸代謝失衡致子代先心病的分子機(jī)制。
通過比較先心病患兒和正常新生兒母親孕期血漿的代謝譜，研究人員發(fā)現(xiàn)先心病患兒母親孕期支鏈氨基酸水平明顯增加，并進(jìn)一步通過小鼠模型證實(shí)了亮氨酸具有致子代心臟發(fā)育異常的作用。在機(jī)制研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)高水平亮氨酸可在亮氨酰-tRNA合成酶 (LARS) 催化下增加胚胎心臟蛋白亮氨酰化修飾 (K-Leu)。LARS特異的與心臟發(fā)育核心轉(zhuǎn)錄因子TBX5結(jié)合并催化TBX5 K339位點(diǎn)發(fā)生K-Leu修飾，進(jìn)而將TBX5阻滯于細(xì)胞漿而無法進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活活性, 最終使得TBX5下游多個(gè)心臟發(fā)育關(guān)鍵基因表達(dá)受到抑制，增加先心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，使用亮氨酸類似物亮氨醇可靶向抑制LARS催化亮氨?；揎椈钚?，逆轉(zhuǎn)K-Leu修飾，降低高亮氨酸孕鼠子代的先心病發(fā)生率。
圖-1 妊娠期亮氨酸修飾抑制TBX5信號(hào)導(dǎo)致先心病示意圖
DOI: 10.1002/advs.202201034
該研究揭示了氨基酸信號(hào)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的功能，為研究代謝重編程促進(jìn)先心病等出生缺陷發(fā)生的分子機(jī)理奠定了基礎(chǔ)，也為發(fā)展基于營(yíng)養(yǎng)代謝調(diào)控的先心病干預(yù)新手段提供了新方向。復(fù)旦大學(xué)生科院張軒博士、兒科醫(yī)院劉戀博士、陳偉呈副主任醫(yī)師和王鳳副主任醫(yī)師為本文共同第一作者，生科院趙健元研究員和兒科醫(yī)院桂永浩教授為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然基金委、科技部973計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
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