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世界范圍內兒童原發(fā)性心肌病的發(fā)病率約為1/100,000，其中擴張型心肌病和肥厚型心肌病分別占近50%和35%。大部分患兒預后不良，缺乏針對病因的干預手段和治療藥物，心肌病致死率居高不下。
兒童心肌病以遺傳因素為基礎，受環(huán)境因素影響，臨床表現以心功能下降和心肌組織病變。心肌病有很強的異質性，即同一種類型心肌病可以由不同基因突變造成，同一基因突變也可導致不同的心肌病表型。近年來，越來越多的研究表明代謝物失衡或代謝酶突變和兒童心肌病發(fā)生密切相關。但缺乏因果關系的證據。因而了解脂肪酸氧化通路代謝酶突變和心肌病發(fā)生關系并揭示其中的分子機制，將對兒童心肌病發(fā)生病因的闡明和未來心肌病的防治提供重要的指導作用。
2022年4月26日，復旦大學附屬兒科醫(yī)院桂永浩教授團隊與生命科學院趙健元教授團隊合作，在國際心血管權威期刊JACC-Basic to Translational Science發(fā)表了題為Nicotinamide Mononucleotide Alleviates Cardiomyopathy Phenotypes Caused by Short-Chain Enoyl-CoA Hydratase 1 Deficiency的研究成果，該研究發(fā)現脂肪酸氧化關鍵酶ECHS1的缺乏會通過增強p300介導的H3K9乙酰化促進心肌纖維化相關基因表達，進而導致心肌病相關表型。該研究同時首次提供了一種可通過煙酰胺單核苷酸靶向干預H3K9乙酰化來預防ECHS1缺乏導致心肌病的干預方案。
已知ECHS1突變或心肌組織中ECHS1低表達與心肌病發(fā)生相關，從這些臨床現象出發(fā)，通過進一步比較Echs1雜合敲除小鼠和野生型小鼠的超聲心動圖、心臟組織染色和免疫組化結果，研究者們發(fā)現，ECHS1缺乏小鼠呈現明顯心肌纖維化和心功能下降等類似心肌病的表型。進一步，在分子細胞水平的機制研究中，研究者們發(fā)現ECHS1與p300的核定位序列存在相互作用，繼而阻止p300進入細胞核。而ECHS1水平下降導致進入細胞核內的p300增多，進一步促進組蛋白H3K9乙?；?，后者是心肌病目前已知的致病因素之一。研究人員還發(fā)現，使用煙酰胺單核苷酸激活SIRT家族靶向去乙酰化，降低了由于ECHS1缺乏而增加的組蛋白H3K9乙?；?，并有效緩解了Echs1+/- 小鼠中ECHS1缺乏導致的心肌病相關表型。
該研究揭示了脂肪酸氧化關鍵酶通過其非典型功能參與心肌病的發(fā)生發(fā)展，證實了細胞代謝確實能調節(jié)表觀遺傳信號，進而導致疾病的發(fā)生，為研究代謝失衡促進心肌病等心血管疾病發(fā)生的分子機理奠定了基礎，也為發(fā)展基于營養(yǎng)代謝調控的疾病干預提供了新的方向。復旦大學附屬兒科醫(yī)院的蔡科博士和王鳳副主任醫(yī)師為本文共同第一作者，兒科醫(yī)院桂永浩教授和趙健元教授為共同通訊作者。
雜志同期還刊發(fā)了費城兒童醫(yī)院Pei Liming教授和Gan Lu教授為該論文撰寫的編輯述評文章“Epigenetic Regulation of Heart-ECHS”。評論認為本研究發(fā)現了ECHS1 在心臟成纖維細胞和心臟纖維化中基因表達表觀遺傳調控的新機制，進一步擴展了線粒體蛋白可以通過多種表觀遺傳機制調節(jié)核基因轉錄的研究觀點。ECHS1可以以細胞特異性的方式參與不同的表觀遺傳機制來調節(jié)心臟功能和基因調控。這為未來進一步探究線粒體-細胞核逆行信號傳導的其他機制，并闡明它們在生理和病理中的重要作用奠定了工作基礎。
原文來源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X21004289
https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2022.01.014
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