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近日，《Cell Death & disease》（JCR Q1，IF9.685）正式在線刊登了國家兒童醫(yī)學(xué)中心，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院腎臟科徐虹教授團隊-呂倩影博士為第一作者的研究論文“Anti-ANGPTL3-FLD monoclonal antibody treatment ameliorates podocyte lesions through attenuating mitochondrial damage”。該研究率先將自主研發(fā)的抗血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3)單克隆抗體用于足細(xì)胞病動物模型的治療，并取得了顯著療效，為蛋白尿性腎臟疾病的治療提供了新的思路。
足細(xì)胞損傷是導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而蛋白尿是加重腎臟損傷的重要原因以及慢性腎臟?。–KD）進展至終末期腎臟?。‥SKD，尿毒癥）的獨立危險因素，有效改善足細(xì)胞損傷控制蛋白尿是延緩CKD進展、提高患者生存質(zhì)量、改善遠期預(yù)后的重要措施。目前臨床上治療蛋白尿主要使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RAASi）、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，部分患兒對治療反應(yīng)欠佳且藥物副作用較大。探究足細(xì)胞損傷和蛋白尿產(chǎn)生的新機制，研發(fā)新的靶向治療藥物是腎臟病研究中的焦點問題。
ANGPTL3是一種分泌性的糖蛋白，課題組一系列的體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL3與足細(xì)胞損傷密切相關(guān)，是導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的重要分子。研究證實ANGPTL3的C端即FLD段是其介導(dǎo)足細(xì)胞損傷的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域。
基于此，課題組制備了抗ANGPTL3-FLD的單克隆抗體并將其應(yīng)用于足細(xì)胞損傷的體內(nèi)（阿霉素腎病小鼠模型）和體外（嘌呤霉素致足細(xì)胞損傷模型）中。結(jié)果顯示，在抗ANGPTL3-FLD單克隆抗體治療4周和8周時，尿蛋白水平與腎病模型組相比，平均下降22.7%~36.53%，同時小鼠的高脂血癥、腎功能異常、腎臟病理也得到不同程度的改善。體內(nèi)、體外進一步研究揭示了抗ANGPTL3-FLD單克隆抗體能夠通過減輕足細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷，減少足細(xì)胞凋亡進而發(fā)揮腎臟保護作用。
該研究是首次將抗ANGPTL3單克隆抗體應(yīng)用于足細(xì)胞損傷-蛋白尿的治療中，本研究結(jié)果提示靶向ANGPTL3可能成為治療足細(xì)胞損傷-蛋白尿的新選擇。
同期徐虹教授團隊的馬艷立博士后和馬倩倩博士后還開展了ANGPTL3與急性腎損傷、糖尿病腎病等的研究，相關(guān)成果今年分別發(fā)表在International Immunopharmacology（2022），Bioengineered（2022）。徐虹教授團隊還與復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院鞠佃文教授團隊合作，聯(lián)合開發(fā)了抗ANGPTL3單克隆抗體-IL22雙功能融合蛋白。該雙功能融合蛋白創(chuàng)新性的靶向腎臟病進展中的兩大危險因素-蛋白尿和纖維化，能夠發(fā)揮多維度、多時空的藥理效應(yīng)，有效阻斷CKD向ESKD進展，研究成果有望于近期發(fā)表于Frontiers in immunology 雜志（JCR Q1，IF8.786）。
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院徐虹教授團隊長期致力于兒童腎臟病精準(zhǔn)診治，重視疾病的早期篩查與健康教育，“創(chuàng)新性的遺傳性腎臟病精準(zhǔn)診治與研究體系的建立和推廣”獲2021年度上海醫(yī)學(xué)科技獎一等獎。徐虹教授團隊通過20余年對ANGPTL3堅持不懈的研究，從體外研究到體內(nèi)試驗，從分子機制到靶向治療，針對慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的新靶點創(chuàng)新性地研制新型單克隆抗體，靶向治療足細(xì)胞損傷，有望未來廣泛應(yīng)用于臨床。近期課題組針對腎臟疾病靶向治療的相關(guān)研究，先后獲批粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院合作研究項目（重點項目，2021，負(fù)責(zé)人：徐虹），國家自然科學(xué)基金面上項目（2022，負(fù)責(zé)人：徐虹），上海申康醫(yī)院發(fā)展中心研究型醫(yī)師創(chuàng)新轉(zhuǎn)化能力培訓(xùn)項目（2022，負(fù)責(zé)人：沈茜）。期待更多的研究者加入創(chuàng)新探索的隊伍，期待為中國慢性腎臟病兒童帶來福音，也期待在國際上發(fā)出中國兒腎的更強音。
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