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支氣管哮喘（哮喘）是一種由多種免疫細(xì)胞和炎癥因子參與的慢性氣道炎癥性疾病，近年來(lái)其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加的趨勢(shì)。根據(jù)2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，全球有2.62億人罹患哮喘，造成45.5萬(wàn)人死亡。我國(guó)20歲以上成人哮喘患病率4.2%，患者總數(shù)達(dá)4570萬(wàn)。哮喘也是兒童最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，來(lái)自屋內(nèi)塵螨、蟑螂和帶毛寵物的過(guò)敏原是其最常見(jiàn)的室內(nèi)誘因。哮喘嚴(yán)重影響兒童的健康、學(xué)習(xí)和生活，消耗巨大的醫(yī)療衛(wèi)生資源。2010年第三次全國(guó)城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，0-14歲城市兒童哮喘累積患病率為3.02%，較10年前增加了52.8%，而且約30%的城市兒童哮喘未能得到及時(shí)診斷，并有近20%的兒童哮喘未達(dá)到良好控制。因此，更好地了解哮喘的發(fā)病機(jī)制對(duì)于改善其治療效果至關(guān)重要。
巨噬細(xì)胞作為肺部最主要的免疫細(xì)胞之一，可分為肺泡巨噬細(xì)胞和間質(zhì)巨噬細(xì)胞，其中肺泡巨噬細(xì)胞位于肺泡表面，更容易受環(huán)境信號(hào)的影響。巨噬細(xì)胞具有明顯的異質(zhì)性和可塑性，主要可以分化為經(jīng)典激活的M1型和替代激活的M2型兩種功能截然不同的亞型。肺組織巨噬細(xì)胞在哮喘的不同炎癥表型中發(fā)揮不同作用， 其中M2型巨噬細(xì)胞可通過(guò)激活Th2 反應(yīng)來(lái)加重過(guò)敏性哮喘。m6A修飾是真核生物mRNA中最普遍的內(nèi)部修飾，研究表明核RNA輸出、mRNA穩(wěn)定性和非編碼RNA的生成以及癌癥免疫等多種生理病理過(guò)程都與m6A水平異常有關(guān)，然而m6A修飾在調(diào)控巨噬細(xì)胞功能和過(guò)敏性哮喘氣道炎癥中的潛在聯(lián)系仍有待充分闡明。
近日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院/生物醫(yī)學(xué)研究院周玉峰/錢莉玲/韓曉團(tuán)隊(duì)在Nature Communications雜志發(fā)表題RNA m6A Methylation Modulates Airway Inflammation in Allergic Asthma via PTX3-dependent Macrophage Homeostasis的文章，揭示了m6A修飾通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞激活和自噬功能參與到過(guò)敏性哮喘氣道炎癥發(fā)病進(jìn)程的新機(jī)制。
首先研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)髓系細(xì)胞Mettl3的條件性敲除顯著加重過(guò)敏性哮喘的氣道炎癥， 而METTL3在兒童過(guò)敏性哮喘的外周血單核細(xì)胞和單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞中表達(dá)水平均顯著降低，并揭示單核細(xì)胞來(lái)源巨噬細(xì)胞中METTL3的表達(dá)水平與兒童哮喘氣道炎癥的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。隨后結(jié)合體內(nèi)清除中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)，證實(shí)Mettl3缺失加重的哮喘氣道炎癥是依賴于巨噬細(xì)胞的；同時(shí)利用RNA-seq并通過(guò)體外獲得性和缺失性功能研究，研究人員發(fā)現(xiàn)METTL3可通過(guò)抑制PI3K/AKT和JAK/STAT6信號(hào)通路來(lái)負(fù)向調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞的激活。進(jìn)一步地通過(guò)分離肺泡巨噬細(xì)胞、流式檢測(cè)和免疫熒光等體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，揭示小鼠體內(nèi)Mettl3缺失可通過(guò)增強(qiáng)M2型巨噬細(xì)胞激活來(lái)促進(jìn)Th2的反應(yīng)，從而加重過(guò)敏性哮喘的氣道炎癥。在分子機(jī)制方面，結(jié)合m6A-seq和MeRIP等一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員證實(shí)METTL3可通過(guò)YTHDF3閱讀蛋白介導(dǎo)的m6A修飾促進(jìn)長(zhǎng)鏈正五聚蛋白PTX3 mRNA的降解，從而抑制M2型巨噬細(xì)胞的活化。此外，體內(nèi)沉默Ptx3的表達(dá)也能夠有效緩解Mettl3敲除小鼠加重的過(guò)敏性哮喘氣道炎癥，而血漿中PTX3的高表達(dá)蛋白水平又與兒童過(guò)敏性哮喘的氣道炎癥呈現(xiàn)正相關(guān)。值得注意的是，除了參與巨噬細(xì)胞激活的調(diào)控，研究人員還發(fā)現(xiàn)METTL3/YTHDF3-m6A/PTX3軸可通過(guò)調(diào)控STX17的表達(dá)參與到自噬成熟過(guò)程，進(jìn)而參與巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。
綜上，該研究揭示了m6A修飾在過(guò)敏性哮喘發(fā)病過(guò)程中調(diào)控巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡的重要作用，以及由“撰寫者”METTL3、“閱讀者”YTHDF3和“靶基因”PTX3蛋白組建的一個(gè)新穎的m6A修飾依賴性基因調(diào)節(jié)機(jī)制分子網(wǎng)絡(luò)。本研究工作將有助于人們深入了解m6A修飾在巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡中的病理生理作用，并為臨床診治過(guò)敏性哮喘提供新策略和新靶點(diǎn)。
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院副研究員韓曉、副主任醫(yī)師劉麗娟、技術(shù)員黃賽花、博士研究生肖文峰和博士后高雅靜為本文的共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院/生物醫(yī)學(xué)研究院周玉峰教授、錢莉玲教授和韓曉副研究員為本文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43219-w
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