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ZFYVE19缺陷由ZFYVE19基因突變導(dǎo)致，2019年由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王建設(shè)教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首先鑒定，之后陸續(xù)得到其他團(tuán)隊(duì)證實(shí)。該病可因?yàn)閶雰浩谀懼俜e癥、無(wú)意中發(fā)現(xiàn)的肝功能異?；蜷T脈高壓的臨床表現(xiàn)而就診。雖然熊去氧膽酸等治療可使部分患者肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，但相當(dāng)部分發(fā)展為終末期肝病，最終需要肝移植才能長(zhǎng)期存活。
新的治療方法開發(fā)需要對(duì)致病機(jī)制的深入了解，并建立合適的動(dòng)物模型。王建設(shè)教授課題組聯(lián)合國(guó)內(nèi)外專家，首先證明患者的肝臟病理主要表現(xiàn)為膽汁淤積、膽管板形成障礙和先天性肝纖維化樣改變，之后在成纖維細(xì)胞系和由病人iPS分化而來(lái)的皮膚成纖維細(xì)胞上證明存在中心粒和纖毛的異常?；诘侥壳盀橹共∪酥邪l(fā)現(xiàn)的所有致病變異均為完全失功能變異，使用基因工程方法建立了Zfyve19全敲除小鼠，以期建立ZFYVE19缺陷的動(dòng)物模型，并深入探討了ZFYVE19缺陷導(dǎo)致肝纖維化的分子機(jī)制。最近王建設(shè)教授團(tuán)隊(duì)的研究成果在知名醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)期刊《Journal of Medical Genetics》上發(fā)表。
論文的主要研究發(fā)現(xiàn):
重要研究成果,首次構(gòu)建Zfyve19基因敲除小鼠模型
1. Zfyve19敲除小鼠自身和肝細(xì)胞毒性的膽酸（cholic acid）負(fù)荷下和野生型小鼠沒有表型差異，但在膽管毒素萘（ANIT）刺激后可重現(xiàn)ZFYVE19缺陷患者的表型:
①膽囊增大、膽汁顏色異常，血清肝損傷標(biāo)志物升高
②組織學(xué)上表現(xiàn)為膽管異常增生，門管區(qū)肝纖維化
2. ZFYVE19缺陷的細(xì)胞系出現(xiàn)細(xì)胞分裂失敗和細(xì)胞死亡增加，萘誘導(dǎo)的Zfyve19敲除小鼠和病人肝組織發(fā)現(xiàn)細(xì)胞死亡增加
3. 萘誘導(dǎo)的Zfyve19敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞極性紊亂，并在ZFYVE19病人中證實(shí)其為新的組織學(xué)特征。
4. ZFYVE19病人和模型鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)通路和巨噬細(xì)胞活化是ZFYVE19缺陷肝纖維機(jī)制。
本研究的重要意義在于:
1. 首次構(gòu)建了ZFYVE19缺陷病的動(dòng)物模型，為未來(lái)針對(duì)該病的藥物開發(fā)和臨床前藥物研究奠定了基礎(chǔ)。該課題組基于本模型探索了基因治療策略取得良好的初步效果，論文已發(fā)表在Human Gene Therapy。膽汁淤積癥和膽汁性肝硬化的動(dòng)物模型整體很有限，限制了相應(yīng)藥物的開發(fā)。該模型也可用于針對(duì)膽汁淤積癥和膽汁性肝硬化的普適藥物的開發(fā)。
2. 首次提出“條件性”纖毛病的概念。“條件性”指有遺傳基礎(chǔ)但需要外部條件才會(huì)致病的一類疾病。以往報(bào)道的纖毛病往往稱為先天性纖毛病。ZFYVE19缺陷的模型動(dòng)物在宮內(nèi)沒有纖毛病的病理表現(xiàn)，宮內(nèi)和出生時(shí)肝臟病理正常，但生后遭遇不利環(huán)境（比如膽汁毒性刺激），導(dǎo)致細(xì)胞分裂增加，從而引發(fā)分裂錯(cuò)誤，出現(xiàn)纖毛病的特征病理和臨床表現(xiàn)。
3. 該論文發(fā)現(xiàn)ZFYVE19病新的組織學(xué)特征-膽管細(xì)胞極性紊亂。該特征有望進(jìn)一步開發(fā)作為ZFYVE19病病理診斷和鑒別診斷的標(biāo)志之一，減少誤診為其他疾病的可能。
該研究共歷時(shí)六年，復(fù)旦大學(xué)博士生楊靜和張亞楠為共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王建設(shè)教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院曹木青教授、BC Cancer Agency的Victor Ling教授為共同通訊作者。BC Cancer Agency的Renxue WANG、Jonathan A Sheps，王建設(shè)課題組的郝陳指、丘倚靈、遲昊、欒維莎，上海交通大學(xué)唐宏誼、張秀娟和孫序序?yàn)楣餐髡摺?/p>
相關(guān)文獻(xiàn)：
1. Yang J, Zhang YN, Wang RX, Hao CZ, Qiu Y, Chi H, Luan WS, Tang H, Zhang XJ, Sun X, Sheps JA, Ling V, Cao M, Wang JS. ZFYVE19 deficiency: a ciliopathy involving failure of cell division, with cell death. J Med Genet. 2024 May 30:jmg-2023-109779. doi: 10.1136/jmg-2023-109779. Online ahead of print. PMID: 38816193
2. Luan W, Hao CZ, Li JQ, Wei Q, Gong JY, Qiu YL, Lu Y, Shen CH, Xia Q, Xie XB, Zhang MH, Abuduxikuer K, Li ZD, Wang L, Xing QH, Knisely AS, Wang JS. Biallelic loss-of-function ZFYVE19 mutations are associated with congenital hepatic fibrosis, sclerosing cholangiopathy and high-GGT cholestasis. J Med Genet. 2021;58:514–525:jmedgenet-2019-106706. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106706. PMID: 32737136.
3. Zhang Y, Tang D, Wang L, Yang J, Wu X, Xiao X, Wang J. Prevention of portal-tract fibrosis in Zfyve19-/- mouse model with adeno-associated virus vector delivering ZFYVE19. Hum Gene Ther. 2023 Sep 6. doi: 10.1089/hum.2023.041. Online ahead of print.PMID: 37672510
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