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  醫(yī)院新聞
 
兒科醫(yī)院王建設(shè)課題組發(fā)現(xiàn)膽汁淤積癥新致病基因
發(fā)布時(shí)間：2017-01-11     發(fā)布人：王建設(shè)
 
    2016年12月28日， Hepatology在線發(fā)表我院王建設(shè)課題組的最新研究成果。
    膽汁淤積性肝病是兒童期發(fā)展至肝硬化失代償，并需要肝移植的主要原因，各種各樣的基因缺陷所致的膽汁淤積是兒童期膽汁淤積的第二大類病因，也是成人期肝病不可忽視的重要原因。遺傳性膽汁淤積癥多為單基因遺傳病，致病基因數(shù)量眾多，功能復(fù)雜，涉及膽固醇、膽汁酸合成、膽汁組分轉(zhuǎn)運(yùn)、肝臟物質(zhì)能量代謝等多個(gè)方面，明確致病基因后的個(gè)性化管理可以極大改善患者預(yù)后。遺憾的是，已知的致病基因，都是在國(guó)外人群中首先定位并報(bào)道的。目前仍有相當(dāng)比例的具有明確家族史、除外其他原因的患者不能明確診斷，提示可能存在其它尚未發(fā)現(xiàn)的新致病基因。由于未經(jīng)針對(duì)性治療的遺傳型肝病患者多數(shù)很難活到成年，故缺乏大的家系及很多病例進(jìn)行傳統(tǒng)的遺傳學(xué)分析。

    本研究中，研究者首先應(yīng)用前期開發(fā)的篩查61種已知遺傳性膽汁淤積癥致病基因靶向測(cè)序panel，精選了24例臨床表現(xiàn)為不明原因低GGT膽汁淤積、有明確家族史或同胞受累的小家系病例，作為核心家系，進(jìn)行全外顯子組測(cè)序：在4個(gè)隱性遺傳小家系共5個(gè)病例中，研究者發(fā)現(xiàn)了MYO5B基因的純合、復(fù)合雜合突變。進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、肝組織免疫組化以及血漿膽汁酸譜分析表明，MYO5B突變與低GGT膽汁淤積癥存在明顯的相關(guān)性，肝組織病理表現(xiàn)為巨細(xì)胞膽汁淤積、MYO5B粗顆粒改變伴BSEP表達(dá)量減少/缺失及定位異常，膽汁酸譜改變與BSEP缺陷病例（一種常見(jiàn)的導(dǎo)致低GGT膽汁淤積癥的遺傳?。O為類似。隨后研究者使用觀察到的病理特點(diǎn)，在另一批7例不明原因低GGT膽汁淤積散發(fā)病例中找到2例攜帶MYO5B雙突變的病例；并通過(guò)后續(xù)進(jìn)行的二代測(cè)序，又確認(rèn)3例MYO5B純合/復(fù)合雜合突變、臨床表現(xiàn)為不明原因低GGT膽汁淤積病例。針對(duì)10例患者的臨床特點(diǎn)分析顯示，MYO5B缺陷引起的膽汁淤積癥臨床表現(xiàn)類似于已報(bào)道的BSEP缺陷病例，存在由輕到重的臨床表現(xiàn)：暫時(shí)性膽汁淤積、復(fù)發(fā)性膽汁淤積及持續(xù)性膽汁淤積。至此，研究者證明MYO5B基因突變是導(dǎo)致低GGT膽汁淤積癥的重要遺傳病因，可解釋大約20%的不明原因低GGT膽汁淤積癥。

    MYO5B蛋白與肝細(xì)胞、小腸上皮、呼吸道上皮極性形成有關(guān)，以往研究表明MYO5B基因突變主要影響小腸上皮細(xì)胞，引起表現(xiàn)為持續(xù)嚴(yán)重水樣腹瀉的微絨毛包涵體病(MVID)，伴隨肝臟膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體BSEP表達(dá)異常；但與本研究者所發(fā)現(xiàn)的10例患者的臨床表型完全不符。研究者針對(duì)不同表型患者的突變情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在表現(xiàn)為腸道疾病的患者，攜帶兩個(gè)嚴(yán)重突變（無(wú)義突變、移碼突變、經(jīng)典剪切位點(diǎn)突變）的頻率顯著高于表現(xiàn)為膽汁淤積癥的患者，提示對(duì)蛋白功能影響較輕的MYO5B基因突變引起膽汁淤積癥，而影響嚴(yán)重的則導(dǎo)致MVID。

    研究成果揭示了第一個(gè)由中國(guó)研究人員發(fā)現(xiàn)的膽汁淤積癥致病基因，并初步闡明了MYO5B缺陷導(dǎo)致膽汁淤積的臨床特點(diǎn)、在不明原因低GGT膽汁淤積癥中的比例、以及突變嚴(yán)重程度與不同表型的關(guān)系，為膽汁淤積癥的精確診斷向前推進(jìn)了一步。在投稿修回的過(guò)程中，來(lái)自法國(guó)的另一個(gè)課題組的報(bào)道，從側(cè)面證明了研究成果的可靠性。

    王建設(shè)課題組十余年來(lái)專注于遺傳性肝病，尤其是遺傳性膽汁淤積癥研究：首次在國(guó)內(nèi)發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1-3型、膽汁酸合成缺陷1型和2型、膽汁淤積-關(guān)節(jié)攣縮-腎功能異常綜合癥、Alagille綜合征等多種遺傳性膽汁淤積癥，目前專注于遺傳性肝病新基因發(fā)現(xiàn)及致病機(jī)制研究。該課題的工作受到國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和中國(guó)加拿大健康合作計(jì)劃（項(xiàng)目號(hào)：81361128006，81570468）的資助，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院博士生丘倚靈為本研究第一作者，王建設(shè)教授、我校IBS出生缺陷研究中心邢清和教授、加拿大BC Cancer Agency Victor Ling 教授為共同通訊作者。


 
 
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