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先天性心臟?。╟ongenital heart disease, CHD）是最常見的出生缺陷，在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率約為1%，也是胎兒宮內(nèi)死亡的主要原因[1]。大多數(shù)CHD屬于復(fù)雜性疾病，遺傳變異在其發(fā)生中起重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)部分CHD易感基因，但仍有70%以上的病例遺傳學(xué)病因未明[2]。
WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域62（WDR62）屬于WD40重復(fù)結(jié)構(gòu)域蛋白家族，在細(xì)胞分裂期間定位于紡錘體微管上，參與中心粒的復(fù)制和紡錘體的組裝。以往研究表明WDR62基因突變及表達(dá)異常與小頭畸形、生殖系統(tǒng)疾病和癌癥有關(guān)[3]，但WDR62是否與CHD有關(guān)未見報(bào)道。
近日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院黃國英教授和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院馬端教授團(tuán)隊(duì)在Clinical and Translational Medicine（影響因子11.492，Q1區(qū)）期刊發(fā)表了題為“WDR62 variants contribute to congenital heart disease by inhibiting cardiomyocyte proliferation”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)通過全外顯子組關(guān)聯(lián)分析結(jié)合多重PCR靶向測序，在大樣本散發(fā)CHD病例中發(fā)現(xiàn)WDR62具有較高的變異頻率；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)WDR62缺陷通過影響細(xì)胞周期和紡錘體組裝抑制心肌細(xì)胞增殖；從而確認(rèn)了WDR62是CHD新的易感基因。
法洛四聯(lián)癥（tetralogy of Fallot, TOF）是最常見的紫紺型CHD，嚴(yán)重威脅患兒生命和健康。該團(tuán)隊(duì)首先對37例TOF患者和208例來自千人基因組計(jì)劃的漢族對照人群進(jìn)行了全外顯子組關(guān)聯(lián)分析，并對另外200例TOF患者進(jìn)行了一代測序驗(yàn)證，共發(fā)現(xiàn)7個(gè)WDR62編碼區(qū)變異，斑馬魚實(shí)驗(yàn)證明它們均為功能喪失型變異。進(jìn)一步的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，WDR62在胎鼠心臟發(fā)育早期的流出道及右心室心肌細(xì)胞中高表達(dá)，敲除Wdr62后小鼠表現(xiàn)出流出道畸形、右心室發(fā)育不全和室間隔缺損。為了觀察WDR62變異在不同類型CHD中的遺傳貢獻(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)又對1083例與基因敲除小鼠相似心臟表型的CHD患者進(jìn)行了多重PCR靶向測序。最終在總共1320例CHD患者中發(fā)現(xiàn)WDR62變異頻率達(dá)到6%。
鑒于在心肌細(xì)胞系和小鼠模型中均發(fā)現(xiàn)WDR62缺陷導(dǎo)致心肌細(xì)胞的細(xì)胞周期異常和多紡錘體極細(xì)胞比例增加，研究團(tuán)隊(duì)又繼續(xù)探索了其中的分子機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)WDR62可調(diào)控心臟發(fā)育及心肌細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，并可與有絲分裂激酶AURKA結(jié)合。WDR62缺陷減弱了其與AURKA在紡錘體極上的結(jié)合，減少了AURKA的磷酸化，使得WDR62和AURKA共同調(diào)控的細(xì)胞周期和紡錘體組裝相關(guān)靶基因的表達(dá)減少。
總而言之，該研究首次發(fā)現(xiàn)WDR62是CHD新的易感基因，而且闡釋了WDR62可通過調(diào)控心肌細(xì)胞中紡錘體組裝和細(xì)胞周期從而參與心臟發(fā)育。本研究的發(fā)現(xiàn)，有望用于TOF等部分嚴(yán)重復(fù)雜類型CHD早期分子診斷，指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院郝麗麗、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院馬競為該論文共同第一作者，該研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
[1]. Liu Y, Chen S, Zühlke L, et al. Global birth prevalence of congenital heart defects 1970-2017: updated systematic review and meta-analysis of 260 studies. International journal of epidemiology 2019;48:455-463.
[2]. Russell MW, Chung WK, Kaltman JR, Miller TA. Advances in the Understanding of the Genetic Determinants of Congenital Heart Disease and Their Impact on Clinical Outcomes. Journal of the American Heart Association 2018;7.
[3]. Shohayeb B, Lim NR, Ho U, et al. The Role of WD40-Repeat Protein 62 (MCPH2) in Brain Growth: Diverse Molecular and Cellular Mechanisms Required for Cortical Development. Molecular neurobiology 2018;55:5409-5424.
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