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先天性心臟?。╟ongenital heart disease，下稱先心病）是最常見的出生缺陷，在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率超過8‰[1]，是5歲以下兒童重要死因之一[2]。黃國(guó)英團(tuán)隊(duì)于2014年創(chuàng)建了“新生兒先心病雙指標(biāo)篩查方案”[1, 3]，聯(lián)合應(yīng)用血氧飽和度和心臟雜音兩項(xiàng)指標(biāo)實(shí)現(xiàn)了急需干預(yù)的新生兒危重先心病的早期篩查。至此，我國(guó)先心病的二級(jí)預(yù)防（產(chǎn)前篩查和干預(yù)）和三級(jí)預(yù)防（出生后早期篩查和處理）趨于完善。然而，闡明先心病可改變的重要發(fā)病原因仍然是解決一級(jí)預(yù)防的瓶頸問題。大多數(shù)先心病屬于復(fù)雜性疾病，其發(fā)病涉及遺傳、環(huán)境以及二者之間的互作關(guān)系[4]。許多資料顯示，圍孕期葉酸攝入不足可能導(dǎo)致子代先心病風(fēng)險(xiǎn)增加，但有關(guān)母體葉酸與子代先心病關(guān)系的研究大多采用血清葉酸作為圍孕期或妊娠期母親葉酸狀態(tài)，由于血清葉酸水平受到的影響因素較多故并不能反映體內(nèi)穩(wěn)定的葉酸水平，因此不同的研究之間常常得出不一致的結(jié)論。為了解決這一問題，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院黃國(guó)英教授和嚴(yán)衛(wèi)麗教授團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)從孕前開始的大型的前瞻性隊(duì)列（上海孕前親子隊(duì)列SPCC），采用母親紅細(xì)胞葉酸濃度這個(gè)WHO推薦的葉酸內(nèi)暴露金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量，觀察其在先心病發(fā)病關(guān)鍵窗口期的水平與子代先心病的關(guān)系，他們選擇197 例先心病患兒的母親與788例對(duì)照構(gòu)成了巢式病例—對(duì)照研究樣本，采用傳統(tǒng)病例對(duì)照分析聯(lián)合被稱為“大自然的隨機(jī)試驗(yàn)”的孟德爾隨機(jī)化設(shè)計(jì)，系統(tǒng)地分析了圍孕期母親紅細(xì)胞葉酸濃度與子代先心病的關(guān)系。國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Annals of Internal Medicine（內(nèi)科學(xué)年鑒，JCR Q1區(qū)，影響因子 51.598）近日在線發(fā)表了該團(tuán)隊(duì)的研究論文“Periconception Red Blood Cell Folate and Offspring Congenital Heart Disease: Nested Case-Control and Mendelian Randomization Studies”[5]。該研究首次闡明了母親圍孕期紅細(xì)胞葉酸對(duì)子代先心病的保護(hù)作用，為通過葉酸增補(bǔ)實(shí)現(xiàn)先心病的有效預(yù)防提供了高質(zhì)量的證據(jù)。
該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)母體紅細(xì)胞葉酸每升高 100nmol/L 與子代先心病風(fēng)險(xiǎn)降低 7% 相關(guān)，紅細(xì)胞葉酸濃度高于WHO推薦的預(yù)防神經(jīng)管畸形的906 nmol/L濃度界值對(duì)于預(yù)防先心病具有額外的獲益（P for trend=0.007），可使人群先心病發(fā)生率降低51.3%。孟德爾隨機(jī)化研究結(jié)果支持母親紅細(xì)胞葉酸濃度與子代先心病的因果關(guān)聯(lián)。
 
該項(xiàng)研究成果具有重大的公共衛(wèi)生意義。圍孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形的價(jià)值已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可和推廣應(yīng)用，孕前3個(gè)月每天補(bǔ)充0.4 mg葉酸可使子代神經(jīng)管畸形的發(fā)生減少50%~70% [7]。然而，該課題組先前的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在上海這個(gè)全國(guó)經(jīng)濟(jì)文化最發(fā)達(dá)的城市，孕前規(guī)律增補(bǔ)葉酸的人低于三成，有超過 90% 的備孕婦女紅細(xì)胞葉酸水平未能達(dá)到 906 nmol/L [6]。這個(gè)現(xiàn)狀須引起政策制定者、婦幼保健醫(yī)務(wù)工作者和公眾的高度重視。由于先心病發(fā)生于胚胎早期，而通過補(bǔ)充劑提高紅細(xì)胞葉酸濃度至推薦標(biāo)準(zhǔn)需要2-3個(gè)月，因此，葉酸增補(bǔ)需從孕前開始，這樣才能有效預(yù)防先心病的發(fā)生。該研究成果為制定先心病一級(jí)預(yù)防策略提供了重要的科學(xué)依據(jù)和參考。該研究還觀察到母體葉酸對(duì)子代先心病的保護(hù)作用可能存在閾值范圍，因此，下一步的研究將結(jié)合有關(guān)葉酸與其他母子臨床結(jié)局的研究證據(jù)，探索可有效預(yù)防先心病且不增加其他不良健康結(jié)局發(fā)生的最佳紅細(xì)胞葉酸水平，以及父親葉酸水平與子代先心病發(fā)病的關(guān)系。
復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室陳紅燕（博士后）、張羿（助理研究員）、以及心血管中心王定美（博士）為該論文共同第一作者，黃國(guó)英教授與嚴(yán)衛(wèi)麗教授為共同通訊作者。該研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、博士后基金以及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的資助。
1. Zhao QM, Ma XJ, Ge XL, et al. Pulse oximetry with clinical assessment to screen for congenital heart disease in neonates in China: a prospective study. Lancet 2014, 384(9945): 747-754.
2. Mahle WT, Newburger JW, Matherne GP, et al. Role of pulse oximetry in examining newborns for congenital heart disease: a scientific statement from the American Heart Association and American Academy of Pediatrics. Circulation 2009, 120(5): 447-458.
3. Hu XJ, Ma XJ, Zhao QM, et al. Pulse Oximetry and Auscultation for Congenital Heart Disease Detection. Pediatrics 2017, 140(4).
4. Liu Y, Chen S, Zühlke L, et al. Global birth prevalence of congenital heart defects 1970-2017: updated systematic review and meta-analysis of 260 studies. Int J Epidemiol. 2019;48:455-463.
5. Chen H, Zhang Y, Wang D, et al. Periconception red blood cell folate and offspring congenital heart disease: nested case-control and Mendelian randomization studies. Ann Intern Med. 2022; 175: xxx-xxx.
6. Li M, Chen X, Zhang Y, et al. RBC folate and serum folate, vitamin B-12, and homocysteine in Chinese couples prepregnancy in the Shanghai Preconception Cohort. J Nutri. 2022:nxac050.
7. 張學(xué), 朱寶生等編著. 重大出生缺陷與精準(zhǔn)預(yù)防. 上海交通大學(xué)出版社:上海, 2020.
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